Interleukin 18, cytokin ve středu zájmu
Cytokiny jsou polypeptidy, proteiny a jejich glykosylované formy, které mají informační a regulační charakter. Homeotáza, která je udržována prostřednictvím cytokinové sítě, je velmi jemně ustálena poměrem stimulačních a inhibičních cytokinů, neboť tyto působí již v nepatrných nanogramových množstvích (ng/ml). Jednotlivé cytokiny mají často analogické strukturní úseky a je pro ně typické pleiotropní působení. Pro případ poškození některé tkáně je schopnost vylučovat zánětlivé cytokiny charakteristická pro různé typy buněk (makrofágy, lymfocyty, žírné buňky, epiteliální buňky i buňky nervové), hovoříme o tzv. redundanci. Široké působení cytokinů je dále podmíněno vazebnou schopností receptorů, neboť některé rodiny receptorů vážou nejen interleukiny, ale také např. prolaktin, leukemický inhibiční faktor (LIF) či erytropoetin (EPO). Po vazbě na membránové receptory spouští signalizační kaskádu, která vede ke změně genové exprese cílové buňky. Vazba ligandu na membránový receptor aktivuje řadu nereceptorových proteinkináz Janusova typu (JAK 1, JAK2), následně dochází k aktivaci cytoplazmatických transkripčních faktorů (STAT 1-7) [1]. Dalším příkladem je lymfocyty aktivující gen (LAG 3), který reguluje expresi ligandu pro MHC II a do patogeneze zánětu je zapojen aktivací dendritických buněk k tvorbě TNFα a IL-12 [2]. Interakce interleukinů s receptory je časově omezená, krátkodobá a po této fázi aktivace následuje útlum [3]. Cytokiny mohou působit buď synergicky nebo antagonicky. Příkladem vzájemného ovlivňování cytokinů je IL-18 a IL-12, mají vzájemné potencující působení na tvorbu IFNγ Th1 buňkami a zvyšují expresi fenotypu těchto buněk [4]. Společným působením několika cytokinů se může jejich účinek vychýlit z normy. Dysregulace cytokinové sítě vede k patogenezi septického šoku, dále se cytokiny účastní v patogenezi řady autoimunitních endokrinopatií, autoimunitního polyglandulárního syndromu i řady dalších orgánově specifických autoimunitních onemocnění. Co se týče tvorby cytokinů, tak v jedné buňce může vznikat jeden nebo více druhů cytokinů. Většinou jsou cytokiny produkovány v kaskádě, což znamená, že jedna buňka produkuje cytokin, který aktivuje jinou buňku k produkci jiného cytokinu atd. Nejpodrobněji je tvorba cytokinů známa u T buněk [5]. Vezmeme-li v úvahu úlohu cytokinů v imunitním systému organismu, pak můžeme rozlišit cytokiny pro buněčnou imunitu: IL-2, IFNγ, TNFα a IL-12 a pro humorální imunitu: IL-4, IL-5, IL-10, IL-18.
Interleukin 18 (IL-18) patří do skupiny prozánětlivých cytokinů, které modulují Th1 i Th2 imunitní odpověď. Poprvé byl popsán jako indukující faktor pro IFNγ neboť je schopen indukovat tvorbu IFNγ, ale také GM-CSF, TNFα, IL-1b, IL-4 a IL-6 a reguluje také expresi některých chemokinových receptorů. Jak již bylo uvedeno IL-18 spolu s IL-12 hraje důležitou roli v Th1 zprostředkované imunitní odpovědi.
Tento cytokin má klíčovou úlohu v indukci aktivace makrofágů a podílí se na rezistenci proti bakteriím a parazitickým infekcím. Také generuje Th1 a Tc buňky a potlačuje produkci IgE a IgG1. U T buněk stimulovaných prostřednictvím anti-CD3 indukuje IL-18 jen nízkou produkci IFNγ, ale v kombinaci s IL-12 může v takových buňkách indukovat velké množství tohoto cytokinu. IL-12 totiž zvyšuje expresi IL-18Rα na lidských CD4+ T buňkách a tyto následně zvyšují svou proliferaci a produkci IFNγ v odpověď na působení IL-18. IL-18 spolu s IL-12 může vést k vývoji Th1 buněk z T buněk stimulovaných prostřednictvím TCR. IL-18 a IL-12 synergicky indukují nejen produkci IFNγ CD4+ T buňkami, ale i CD8+ T buňkami a NK buňkami. IL-18 sám indukuje u CD4+ T buněk a NK buněk jen minimální množství IFNγ. Dalšími buňkami, které odpovídají svou produkcí IFNγ na stimulaci IL-18 a IL-12 jsou myší makrofágy, mikroglie a dendritické buňky.
IL-18 reguluje cytotoxickou aktivitu NK buněk zprostředkovanou perforinem a FasL a také aktivuje cytotoxicitu CD8+ T buněk nezávisle na IL-12 [7]. IL-18 působí ve spolupráci s IL-3 i na dřeňové makrofágy a mastocyty, které po stimulaci těmito cytokiny produkují velké množství IL-13 a IL-4 a na svém povrchu exprimují IL-18Rα [8]. To nám říká, že IL-18 může působit v indukci alergického zánětu. IL-18 dále zvyšuje produkci IL-4 NKT buňkami, které jsou aktivované jejich ligandem α-galaktosylceramidem (α-GalCer). Tento efekt byl zjištěn in vitro i in vivo a není ovlivněn působením IL-12. IL-4 produkovaný NKT buňkami v odpovědi na stimulaci IL-18 a α-GalCer může in vivo přispívat k adaptivní Th2 odpovědi regulací povrchové molekuly CD69 na B buňkách [9]. Na druhou stranu může IL-18 spolupůsobit s cytokinem IFNα (místo IL-12), což vede ke zvýšené produkci IFNγ neaktivovanými NK buňkami. Nejnovější studie ukazují, že má úlohu i v atopických odpovědích indukcí Th2 diferenciace a tvorbou IL-13 a IL-4 NK buňkami, mastocyty a bazofily.
IL-18 je konstitutivně produkován v inaktivní formě jako pro-IL-18. Účinkem kaspázy-1 nebo vlivem proteázy dojde ke štěpení tohoto proteinu na biologicky aktivní formu. IL-18 může být produkován mnoha buněčnými typy a nejen buňkami imunitního systému. Převážná část IL-18 je však secernována mononukleárními fagocyty (Küpfferovy buňky, alveolární makrofágy, slezinné a peritoneální makrofágy a mikroglie), které jej produkují již v aktivní formě, ale až po aktivaci patřičným stimulem. K somatickým buňkám produkujícím IL-18 patří epidermální buňky (zvláště keratinocyty), intestinální a plicní epiteliální buňky a buňky CNS. Schopnost produkce IL-18 u dané buňky lze zjistit přítomností tzv. IL-18 mRNA. [6]
Receptor pro IL-18 (IL-18R) se skládá ze 2 podjednotek (IL-18Rα a IL-18Rβ). IL-18R se selektivně vyskytuje pouze na povrchu Th1 buněk, zatímco Th2 buňky ho postrádají. To je také důvod, proč se využívá jako povrchový marker, který nám dovoluje rozpoznat Th1 buňky od Th2. K signalizaci přes IL-18R dochází prostřednictvím molekuly MyD88 (myeloid differentiation 88), což je adaptorový protein, který reaguje s IL-1R asociovanou kinázou. IRAK kináza se po fosforylaci odděluje od receptorového komplexu a interaguje s TNFR-asociovaným faktorem-6 (TRAF-6, tumor necrosis factor receptor-associated factor-6). Tento faktor poté vede signál přes NF-κB (nuclear factor κB) indukující kinázu (NIK) ke dvěma inhibitorům κB kináz (IKK-1 a IKK-2) a ty aktivují transkripční factor NF-κB. [6]
Bakteriální infekce IL-18 je secernován periferními krevními mononukleárními buňkami po aktivaci teplem inaktivovaným kmenem Staphylococcus aureus (S. aureus Cowan strain I) a rovněž infekce Streptococcus pyogenes vede k produkci IL-18 za současné tvorby IL-12 a IFNγ lidskými PBMC. IL-18 se také významně podílí na boji s infekcí yersinie, ale podílí se na ní mechanismy nezávislými na IFNγ [6].
Intracelulární parazité V obraně proti intracelulárním parazitům a mykobakteriálním infekcím má IL-18 rozhodující úlohu v indukci tvorby IFNγ. IL-18 je spolu s IL-12 důležitý i v přirozené imunitě ke Cryptococcus neoformans in vivo i in vitro. Rovněž v ochraně proti chlamydiím je důležitá Th1 imunitní odpověď, a tedy i IL-18 [6].
Virové infekce Biologicky aktivní IL-18 je produkován lidskými makrofágy teprve po napadení virem, neboť makrofágy produkují konstitutivně jen pro-IL-18. Viry indukují v makrofázích expresi mRNA kaspázy-1 a kaspázy-3. Také cytokiny IFNγ a IFNα mohou indukovat expresi genů pro tyto kaspázy. IL-18 aktivuje CD8+ T buňky, které jsou důležité v obraně proti virovým infekcím. IL-18 sám má ochranný účinek proti infekci herpes simplex virem (HSV). Virem infikované makrofágy produkují IFNα/β, které synergicky indukují rapidní produkci IFNγ T buňkami, která vede k možnému vzniku Th1 buněčné odpovědi. Některé viry, především tzv. poxviry, se brání proti IL-18 produkcí IL-18BP, který váže IL-18 a blokuje tak jeho biologickou aktivitu [6].
| Přehled modelových organismů, které se používají při výzkumu IL-18 [14] [15] | |||
| Bakteriální | Virové | Houby a plísně | Protozoa |
| Mycobacterium avium | Herpes simplex virus (type 1) | Cryptococcus neoformans | Leischmania major |
| Mycobacterium tuberculosis | HSV | Aspergillus fumigates | Toxoplasma gondii |
| Mycobacterium leprae | Vaccinia | Candida albigans | Plasmodium berghei |
| Salmonella typhimurium | Murine adenovirus | Trypanosoma cruzi | |
| Yersinia enterocolitica | Murine cytomegalovirus | ||
| Chlamydiae trachomatis | HPV | ||
| Shigella flexneri | HIV | ||
| P. acnes | FLV | ||
| Legionella pneumonia | Epstein-Barr virus | ||
| Burkholderia pseudomallei | Ectromelia | ||
| Salmonella dublin | Rubella | ||
| Influenza A | |||
| Encephalomyocarditis virus | |||
Alergie IL-18 se může podílet i na vývoji Th2 buněk u alergických reakcí, např. u bronchiálního astmatu, které je charakterizováno lokální infiltrací dýchacích cest alergen-specifickými Th2 buňkami. Není sporu o tom, že právě CD4+ T buňky se akumulují v zánětlivých lezích a produkují Th2 cytokiny účastnící se regulace alergické reakce jak svým působením na B buňky a přepnutím tvorby protilátek k IgE, tak i aktivací efektorových buněk, zejména eosinofilů a žírných buněk. V myším modelu astma bronchiale inhibovalo podávání IL-18 a IL-12 vývoj Th2 buněk a eozinofilní infiltraci dýchacích cest. IL-18 a IL-12 by tedy mohly být využity při léčbě astmatu, nicméně IL-18 má zřejmě mnohem komplikovanější úlohu v patogenezi tohoto onemocnění. Podávání neutralizační protilátky anti-IL-18 před senzibilizací alergenem vedlo sice ke zvýšení počtu eozinofilů infiltrujících plíce, ale exogenní IL-18 podaný nazální cestou zvýšil eozinofilní infiltraci v plicních lezích indukcí tvorby eotaxinu (selektivní chemoatraktant eozinofilů) a zvýšením sekrece Th2 cytokinů v plicích [6]. IL-18 také indukuje syntézu IL-8 periferními eozinofily, které na svém povrchu exprimují IL-18Rα, a může být tedy považován i za prozánětlivý cytokin, který má významnou úlohu v alergiích [11]. IL-18 může indukovat tvorbu IL-8 také u epiteliálních buněk [12]. IL-18 sám má schopnost indukovat akumulaci IgE in vivo a jeho denní podávání vede k rostoucím koncentracím IgE v séru. Tato akumulace IgE je zcela závislá na IL-4/IL-4R systému, ale ne na cytokinu IL-13 [13]. IL-18 s IL-12 tedy stimulují Th1 buňky, zatímco IL-18 sám iniciuje spíše vývoj Th2 buněk. [6]
IL-18 a autoimunitní onemocnění Diabetes mellitus I. typu (IDDM, juvenilní diabetes) je autoimunitní onemocnění, které je způsobeno T buňkami zodpovědnými za poškození β buněk slinivky břišní. Myším modelem pro lidskou IDDM jsou NOD myši (neobézní diabetické myši). Dospívající NOD myši spontánně manifestují diabetes mellitus, kterému předchází progresivní inzulitida charakterizovaná destrukcí pankreatických ostrůvkových β buněk produkujících insulin. Předpokládá se, že IL-18 je asociován s vývojem diabetu u těchto myší, kde je gen pro IL-18 lokalizován blízko genu idd2, jednoho z genů zodpovědných za vznik diabetu v NOD myších. Role IL-18 ve vývoji diabetu je však stále ještě nejasná. Exogenní IL-18 opožďuje v NOD myších částečně vývoj diabetu. [6]
Roztroušená skleróza (multiplex sclerosis, MS) je lidskou autoimunitní nemocí centrální nervové soustavy. Zánětlivé změny se při této nemoci rozšiřují po myelinových vláknech a způsobují demyelinizaci, jejímž výsledkem je blokace nervového vedení. Symptomy nemoci jsou rozdílné podle postižení demyelinizací a zahrnují vizuální, motorické a senzorické poruchy. Zvířecím modelem MS je experimentální alergická encephalomyelitida (EAE), která je u zvířat indukována imunizací komponenty myelinových vláken, jako je MBP. EAE je vyvolána MBP specifickými CD4+ T buňkami, které secernují Th1 cytokiny, IFNγ a TNFα. Transgenní myši, které exprimují TCR z autoreaktivních CD4+ klonů T buněk získaných z EAE myší, spontánně manifestují projevy neurologických poruch. IL-18 hraje roli v manifestaci EAE a IL-18 mRNA se zvyšuje na začátku a v průběhu onemocnění, jak bylo zjištěno z mozku krys s EAE. Podávání neutralizační protilátky anti-IL-18 částečně chránilo krysy před manifestací EAE, neboť T buňky produkovaly méně IFNγ a TNFα a zároveň téměř stejné množství IL-4 jako kontrolní EAE krysy. Zvyšující se produkce IL-18 v MS je závislá také na interakci antigen prezentujících buněk s aktivovanými CD4+ T buňkami skrze CD40-CD40L a množství IL-18 koreluje s délkou onemocnění. Důležitými regulátory sekrece IL-18 jsou intracelulární kaspázy, především kaspáza-1, jejíž mRNA se zvyšuje v periferních mononukleárních buňkách pacientů s MS ve srovnání se zdravými lidmi. Kaspáza-1 a její produkty jsou velice důležité pro manifestaci EAE a MS a mohou tedy poskytnout novou terapeutickou strategii pro léčení MS. Důležitost kaspázy-1 byla potvrzena u kaspáza-1 deficientních myší a při podávání inhibitoru kaspázy-1 normálním myším. Kaspáza-1 deficientní myši jsou relativně rezistentní k EAE a podávání inhibitoru kaspázy-1 chrání normální myši před EAE. [6]
Revmatoidní artritida (rheumatoid arthritis, RA) je zřejmě nejdůležitější tkáňově specifické autoimunitní onemocnění. Při tomto onemocnění dochází k primárnímu postižení kloubů, které se nejdříve projevuje v malých kloubech rukou a nohou a je doprovázeno i četnými mimokloubními projevy, např. vaskulitida, atrofie kůže a svalů, lymfadenopatie, splenomegalie a leukopenie. Experimentálním zvířecím modelem RA je kolagenem indukovaná artritida (CIA), která je velice podobná lidské RA a je rovněž považována za Th1 asociované onemocnění. Nevíme sice, jak je Th1 odpověď indukována v RA, ale in vitro studie ukazují, že důležitou roli mají makrofágy produkující IL-12 a IL-18 v synoviu. IL-18 byl nalezen ve vysokých koncentracích v synoviální tekutině u pacientů s RA a je produkován pouze makrofágy a ne T buňkami, i když IL-18R je exprimován jak na makrofázích, tak i na T buňkách. IL-18 je (za spolupůsobení IL-12 nebo IL-15) patrně induktorem produkce IFNγ T buňkami, které se podílí na lokální zánětlivé odpovědi. IL-18 působí spolu s IL-12 i na synoviální buňky. IL-12 může stimulovat produkci IFNγ synoviálními buňkami sám, zatímco IL-18 toho není schopen. IL-18 působí také jako chemoatraktant a kromě toho zvyšuje expresi adhesivních molekul ICAM-1 a VCAM-1 na endotelových buňkách a RA synoviálních fibroblastech a E-selektinu na endotelových buňkách. Schopnost IL-18 indukovat expresi adhezivních molekul se může podílet na přísunu leukocytů do kloubů a vyvolání zánětu. Dále IL-18 zvyšuje produkci inducibilní NO syntázy (iNOS), inducibilní cyklooxygenázy (COX-2), IL-6 a stromelysinu (metaloproteinázy – MMP-3), a to nezávisle na IFNγ. Exprese všech těchto molekul hraje významnou roli při poškození kostí nebo chrupavek v průběhu RA [6].
IL-18 a gastrointestinální trakt Poškození jaterního parenchymu. Ukazuje se, že IL-18 může mít význam i v etiologii jaterních lézí. IL-18 byl původně uveden jako molekula působící při poškození jater indukovaném endotoxiny. Podávání usmrcených P. acnes a LPS indukovalo u myší akutní jaterní poškození, které bylo způsobeno hepatotoxickými faktory TNFα a FasL a ty byly indukovány endogenním IL-18. Před poškozením jaterního parenchymu endotoxinem ochránilo myši podávání neutralizační protilátky anti-IL-18. IL-18 deficientní myši jsou k jaternímu poškození rezistentní. IL-18 produkovaný Kupfferovými buňkami neindukuje v játrech jen tvorbu prozánětlivých cytokinů, ale právě i molekuly FasL. IL-18 působí také na vznik rozpustné formy FasL, která indukuje akutní jaterní lézi. Jaterní parenchymové buňky exprimují na svém povrchu za normálních podmínek Fas a pokud je normální myši podána antagonistická anti-Fas monoklonální protilátka všechny myši zemřou na hepatitidu. Letální poškození jater je způsobeno také molekulou anti-Fas, která indukuje apoptózu jaterních parenchymatických buněk exprimujících na svém povrchu molekulu Fas. Naopak rozpustný FasL, který je odvržen z FasL exprimujících lymfocytů, nezpůsobuje jaterní poškození u normálních myší, zatímco myši po podání P. acnes umírají. Za normálních podmínek Fas není exprimován ani Kupfferovými buňkami, ale po infekci P. acnes se tato exprese objevuje. IL-18 hraje významnou roli i u hepatitidy indukované konkanavalinem A (Con A). Bylo zjištěno, že IL-18 se při onemocnění jater u lidí akumuluje v zánětlivých lezích. Pacienti s chronickou hepatitidou způsobenou infekcí virem hepatitidy C (HCV) měli v játrech zvýšené množství aktivovaných Kupfferových buněk a vysoké hladiny IL-18 [6].
Crohnova choroba (Crohn´s disease, CD) patří mezi nespecifické střevní záněty (IBD-Inflammatory bowel disease). Je to chronická zánětlivá porucha charakterizovaná granulomatózním zánětem v gastrointestinálním traktu, který prochází všemi vrstvami střeva. Zánětlivé leze infiltrují Th1 buňky a dochází zde k sekreci IL-12. V remisi choroby hraje důležitou roli TNFα. V lezích je také akumulován IL-18, který je závislý na kaspáze-1. IL-18 mRNA exprimují i mononukleární buňky izolované z lezí lamina propria a dále zánětlivé buňky, jako jsou makrofágy (histiocyty). V lezích je přítomna také kaspáza-1, hlavní regulátor IL-18. IL-18 produkovaný infiltrovanými makrofágy reguluje expresi IL-2R na povrchu intestinálních mukózních lymfocytů u pacientů s CD na rozdíl od zdravých lidí. IL-18 dále indukuje proliferaci intestinálních mukózních lymfocytů. IL-18 je tedy cytokin, který může hrát velmi významnou roli v etiopatogenezi nespecifických střevních zánětů [6].
Celiakie (glutenová enteropatie) je zánětlivé střevní onemocnění způsobené především Th1 buňkami, které reagují na gluten přijímaný v potravě. Toto onemocnění se vyskytuje u dětí i dospělých a je asociováno u lidí s MHC geny HLA-DR3,7 a HLA-DQW 2. Při tomto onemocnění dochází zřejmě ke vzniku Th1 i Th2 buněčné odpovědi. Při Th2 odpovědi se vytvářejí antigliadinové protilátky, protilátky proti transglutamináze a calretikulinu. Th1 odpověď není v tomto případě zprostředkována IL-12, jehož přítomnost nebyla v mukóze detekována, ale právě IL-18, který je dalším cytokinem schopným indukovat produkci IFNγ. Pro-IL-18 byl nalezen ve stejném množství ve sliznici nemocných celiakií i u zdravých osob. Přítomnost biologicky aktivního IL-18 byla však zjištěna jen u pacientů trpících celiakií a u nich byla zvýšena i exprese IL-1Rrp a AcPL. IL-18 je tedy v tomto onemocnění důležitým prozánětlivým cytokinem [6].
Sepse Septický stav, který může být i při současném pokroku v antibiotické léčbě stále fatální, vzniká většinou v důsledku různých předchozích nebo přidružených onemocnění, jako jsou otevřené zákroky v hrudi, traumata nebo nádorová onemocnění. Jednou z hlavních příčin letálního septického šoku je účinek endotoxinů. Mezi endotoxiny patří struktury vlastní bakteriální buňce a nejznámnější z nich je lipopolysacharid (LPS) gramnegativních bakterií, který je součástí jejich buněčných stěn. Endotoxiny vyvolávají nespecifickou imunitní odpověď (produkce cytokinů makrofágy). Právě při šoku způsobeném endotoxiny je důležitý i IL-18. Pokud byly normálním myším podávány vysoké koncentrace LPS z E. coli nebo Salmonella typhimurium, myši během pěti dní zahynuly, avšak při vpravení neutralizačních protilátek anti-IL-18 byly myši ochráněny před smrtí. Anti-IL-18 protilátky snížily akumulaci neutrofilů v plicích nebo v játrech myší. Protilátka anti-IL-18 potlačovala zvyšující se koncentrace IFNγ, ale ne TNFα u myší s LPS E. coli, zatímco u myší s LPS ze S. typhimurium byl tento efekt opačný. IL-18 deficientní myši byly také vysoce citlivé k smrti indukované podáváním usmrcených P. acnes a E. coli LPS. IL-18 může tedy regulovat také obranu proti LPS [6].
Kožní onemocnění Keratinocyty exprimují prekurzory IL-18 a IL-1b, ale za normálních podmínek jim chybí kaspáza-1. Sekrece aktivního IL-18 se objevuje až po stimulaci, např. kontaktem s dinitrochlorbenzenem v asociaci s aktivní kaspázou-1. IL-18 secernovaný lokálně může indukovat produkci IFNγ epidermálními T buňkami, částečně ve spolupráci s IL-12 produkovaným Langerhansovými buňkami a tento proces vede k zánětlivé reakci [6].
IL-18 a nádorová onemocnění IL-18 bývá spolu s IL-12 někdy řazen mezi tzv. protinádorové cytokiny. Toto zařazení je založeno na jejich schopnosti regulovat zánětlivé odpovědi indukcí IFNγ nebo podporou cytotoxické aktivity NK a CD8+ T buněk. IL-18 byl stejně jako IL-12 již testován pro experimentální imunoterapii nádorů. Podávání IL-18 inhibovalo růst Meth A sarkomu, který byl přenesený do syngenní myši, ačkoliv IL-18 sám nemá inhibiční účinek na růst nádorových buněk in vitro. IL-18 pravděpodobně primárně aktivuje NK buňky, a teprve poté generuje specifickou cytotoxicitu CD4+ T buněk. Protinádorové účinky IL-18 byly zjištěny i při genové terapii. Nádorové buňky s genem pro IL-18 ztratily svoji tumorogenicitu. Při konstitutivní expresi IL-18 intestinálními epiteliálními buňkami by měl být teoreticky karcinom tlustého střeva odvozený od epiteliálních buněk relativně benigní, nicméně IL-18 pozitivní nádorové buňky neobsahují enzym kaspázu-1, a to vede k získání jejich malignity. IL-18 navíc obdobně jako IL-1a a IL-1b podporuje adhezi nádorových buněk u jaterních metastáz regulací jejich exprese VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) na hepatálním endotelu. Toto zjištění by mělo vést k opatrnosti při využití IL-18 v imunoterapii nádorů. Možnou cestou by bylo podávání kombinace IL-12 a IL-18, které vedlo k aktivaci lidských periferních mononukleárních buněk (MNC) proti liniím plicních rakovinných buněk. Byla studována také regulace IL-18 a IL-18R u pacientů s rakovinou. Zatímco u zdravých osob byla zjištěna normální produkce IL-12 stimulovaná IL-18, u nemocných rakovinou byla tato produkce nulová. Také exprese mRNA pro IL-18R a IFNγ periferními mononukleárními buňkami byla znatelně snížená u lidí s rakovinou. To je zřejmě způsobeno jak nižším zastoupením NK, NKT a cytotoxických T buněk, které konstitutivně exprimují IL-18R, tak i nulovou produkcí IL-12, který reguluje IL-18R [6].
Transplantační reakce Vzhledem k tomu, že zejména rejekční mechanismy bývají často spojeny s nadprodukcí IFNγ, byla regulace IL-18 studována také v transplantologii. In vitro bylo zjištěno, že přidání IL-18 do smíšených lymfocytárních kultur (mixed lymphocyte cultures, MLC) zvyšuje produkci IFNγ i expresi adhezivní molekuly ICAM-1 a zdá se, že IL-18 může hrát významnou úlohu při transplantacích srdce a jater a jeho hladina se zvyšuje také při akutní rejekci ledvinného allotransplantátu. Bylo také dokázáno, že IL-18 se právě tak jako IL-12 účastní iniciace akutní reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, aGVHD) [6].
IL-18 v lidském mléku Lidské mléko obsahuje mnoho různých enzymů, hormonů, růstových faktorů a cytokinů a také biologicky aktivní formu IL-18. Nejvyšší naměřené hodnoty dosahoval IL-18 v kolostru, které obsahovalo vyšší množství IL-18 než mateřské sérum. Je možné, že IL-18 v kolostru má důležitou roli v indukci Th1 buněčné odpovědi, tak jako v lokální obraně novorozenců proti patogenům. Imunohistochemicky byla detekována sekrece IL-18 epiteliálními buňkami mléčné žlázy [6].
IL-18 u pacientů s psychickými poruchami Je zajímavé, že nadprodukce IL-18 byla zjištěna také u lidí s depresemi, a předpokládá se, že rostoucí koncentrace IL-18 v krevní plazmě může odrážet zvýšenou produkci a uvolňování IL-18 v centrálním nervovém systému v důsledku stresového stavu [10].
Literatura