hlavička

MYKOTOXINY

verze (c) Jan Šimůnek

 

Mykotoxikózy

Tabulka VII: Onemocnění člověka vyvolaná mykotoxiny

Jistá:
ergotismus
akutní kardiální beri-beri
alimentární toxická aleukie (ATA)
Multifaktoriální kde je mykotoxin jedním z možných činitelů:
toxická hepatitida
primární hepatom
Reyův syndrom
kwashiorkor
pulmonální mykotoxikóza
hyperestrogenismus
Nejistá či nedostatečně prokázaná:
kardiomyopatie "kobaltového piva"
Kešanská kardiomyopatie
pelagra
karcinom jícnu (Transkei) další nádory
balkánská endemická nefropatie
onyalai
poruchy imunity
"tajemné" jevy jako některé případy čarodějnictví a vampyrismu

 

Jistá a vyvolávaná pouze mykotoxiny


Mezi choroby uvedených vlastností patří jen ergotismus, akutní kardiální beri-beri a alimentární toxická aleukie.

 

Ergotismus


vzorec

Jde o onemocnění, známé ve Starém světě od pradávna. Příčina, nákaza obilí (hlavně žita) Claviceps purpurea, byla rozpoznána v minulém století. Od té doby se v Evropě vyskytují pouze náhodné otravy. Prakticky ve všech evropských zemích je zaveden státní výkup obilí, které se mj. také zbavuje námelových sklerocií. Při poslední větší epidemii v r. 1954 byl postižen pouze dobytek. Častěji se vyskytuje v rozvojových zemích (Etiopie). ojedinělé případy bývají občas referovány ze Severní Afriky.
Za první dokumentovanou epidemii ergotismu je považován některými odborníky tzv Thúkididův mor (jedna z morových epidemií, popsaná antickým historikem Thúkididem. Lesný považuje tuto epidemii za některou z hemorrhagických horeček (podobnou nedávno se znovu vynořivší Ebole (50)). Proti jeho koncepci lze namítnout především to, že tyto horečky jsou velice úzce vázány na prostředí tropického deštného pralesa. Navíc, pokud by se dokázala šířit i mimo toto prostředí, by patrně její působení nezůstalo omezeno na celkem přesně definovanou oblast Atiky, což se právě v tomto případě stalo.
V současné době u nás touto chorobou občas onemocní menší děti, pokud nebyly řádně poučeny rodiči a učiteli a ochutnají ze zvědavosti podívá "zrna", trčící nápadně z žitných klasů. Námelová sklerocia mají údajně vcelku příjemnou houbovou, na konci trochu palčivou, chuť, takže je děti požijí. Naštěstí se většinu takovýchto případů podaří zachránit.
Na našem pracovišti jsme mj. zpracovali metodu zdravotní výchovy školních dětí jako prevenci požití jedovatých rostlin a hub (63).
Onemocnění způsobují alkaloidy, nacházející se ve sklerociích houby. Tyto látky jsou zároveň důležitou surovinou pro farmaceutický průmysl.
Otrava má dvě formy: vaskulární a psychotropní.
U vaskulární formy dominují spasmy drobných cév, vyvolávající při opakovaném působení toxinů a po větších dávkách odumření akrálních částí těla (ušní boltce, nos, brady, rty, prsty apod.). Ve středověku se onemocnění nazývalo "nemoc sv. Antonína" a byl dokonce založen zvláštní mnišský řád sv. Antonína, pečující o postižené touto chorobou (popř. následkem toho invalidní). Ve stadiu akutní otravy je známo náhlé přechodné oslepnutí, vyvolané spasmem drobných cév na sítnici.
U psychotropní formy se vyskytují zejména tělové a sluchové halucinace, korespondující s lidovými představami o příznacích očarování. Je pravděpodobné, že v pozadí některých čarodějnických procesů byly epidemie ergotismu, nejlépe je toto dokumentováno u tzv. Salemského čarodějnického případu ze sklonku 17. století (USA, Massachussetts - viz níže) (52, 80b).
Příznaky vaskulárního ergotismu rovněž připomínají známou "červenou smrt" z povídky E. A. Poea (72). Vzhledem k tomu, že autor žil v oblasti, kde se hojně pěstovalo žito, obilnina nejčastěji napadaná touto houbou, a za studenějších a vlhčích let zde byly podmínky ke vzplanutí menších epidemií, mohl být v tomto svém díle (jako ostatně i v řadě dalších) inspirován realitou.

 

Akutní kardiální beri-beri


vzorec

Toto onemocnění bylo popsáno před r. 1910 a poté za 2. sv. války z bojů britských jednotek s Japonci v jižní Asii. Onemocnění se, stejně jako klasická beri-beri, projevuje křečemi a vzestupnou paralýzou. Na srdci je výrazná porucha rytmu, tzv. Wenckebachovy periody. Onemocnění může skončit úmrtím na zástavu srdce v diastole. Není léčitelné vitamínem B1.
Wenckebachovy periody představují určitý typ poruchy převodu vzruchu ze srdečních síní na srdeční komory. Průchod vzruchu mezi síněmi a komorami zajišťuje Hisův svazek (součást tzv. převodního systému srdečního), za normálních okolností trvá cca 80 ms. Při Wenckebachových periodách se uvedená doba přenosu pravidelně prodlužuje, až dojde k vynechání jednoho stahu komor. Poté následuje za dalším stahem síní stah komor se zhruba normálním časovým odstupem, u dalšího stahu je interval delší, atd. Wenckebachovy periody nejsou ovšem nijak specifické, mohou se objevit při řadě chorob s poškozením myokardu (41, 49).
Vyvolávajícím toxinem akutní kardiální beri-beri je citreoviridin, který je produkován především Penicillium citreoviride (citreonigrum) do rýže. Toxin má jasně žlutou barvu, která je na rýži patrná ("žlutá rýže"). Vztah mezi žlutým zabarvením rýže a chorobou byl odborně popsán počátkem našeho století, tehdy v japonštině publikované práce zcela zapadly. Obyvatelstvo oblastí s výskytem "žluté rýže" ji vystavuje v tenké vrstvě slunečním paprskům, čímž dochází k účinné detoxikaci (citreoviridin je silně fotolabilní). Je to jeden z mála případů, kdy lze levně a jednoduše detoxikovat nějaký mykotoxin (69, 112).

Jiná "žlutá rýže" je vyvolána přítomností pigmentovaných skyrinů (luteoskyrin apod.), které fotolabilní nejsou a jsou hepatotoxické (76, 112).

 

Alimentární toxická aleukie (ATA)


ATA se vyskytuje v obilném pásu, táhnoucím se od jihu Sibiře přes Ruskou tabuli až na Balkán. Onemocnění je způsobeno T-2 toxinem a příbuznými trichotheceny, produkovanými především houbami z rodu Fusarium. Největší epidemie byly ve 40. letech v tehdejším SSSR, kdy v důsledku válečných událostí zůstalo obilí (hlavně proso) na poli pod sněhem a sklízelo se až zjara. Pod sněhem bylo napadeno chladnomilnými fusariemi (mohou růst a produkovat mykotoxiny až při -4 oC). V důsledku nedostatku jiné potravy bylo konzumováno a dle oficiálních údajů pomřelo celkem asi 17 000 lidí. Později se onemocnění vyskytlo ještě v 50. a 60. letech a také i v jiných zemích (Maďarsko, Francie). V současné době se sporadicky vyskytuje v rozvojových zemích (např. Alžír) (69, 73).
Onemocnění probíhá ve třech fázích:
V první dochází k prudkému nástupu příznaků na bráně vstupu. Jde zpravidla o trávicí ústrojí - záněty sliznice, zvracení, průjmy - i krvavé. T-2 toxin však do organismu může proniknout i skrze neporušenou pokožku, jak ukázala studie Maxwella a spol. (131). Ve druhé se dostavuje zdánlivá úleva, doprovázená poklesem počtu krevních destiček a bílých krvinek (úbytek červených u těžších případů nastává později). Ve třetí fázi jsou nemocní postiženi jednak bakteriálními infekcemi, a to banální a pro normálního člověka neškodnou flórou, jednak krvácením (i vykrvácení žen během měsíčků). Často bývají postiženy krční mandle, proto byla choroba známa i pod synonymem "septická angína". Přeživší nemocní se dostávají do několikaměsíčního období rekonvalescence. Při chorobě je důležitý zejména přísun plnohodnotných bílkovin, poněkud kompenzující pokles proteosyntézy, vyvolaný trichotheceny.
Existence toxických látek v napadeném obilí byla při výzkumu ATA prokázána už ve 30. letech, ale pregnantní důkaz spojitosti této choroby s T-2 toxinem provedl až v 70. letech Ueno (112, 113).
Mechanismem působení trichothecenů na úrovni buňky jsou různé typy blokády tvorby proteinového řetězce. Může být narušena jak iniciace tak prolongace, popř. terminace. Jsou poškozeny především tkáně s vysokou metabolickou aktivitou a bohatou proteosyntézou. Vedle toho mají tyto toxiny v dostatečné koncentraci také místní, nekrotizující, účinky. Je rovněž narušena hemostáza (121).
Některé (charakteristicky deoxynivalenol, tzv. vomitoxin) ještě na působí na příslušná centra v mozku a vyvolávají nechutenství, nauseu a zvracení (112, 113).

 

 

Jistá, ale s možnou další etiologií


U těchto chorob jsou mykotoxiny pouze jedním z mnoha možných etiologických činitelů.

 

Toxická hepatitida


Jako téměř každý hepatotoxin mohou aflatoxiny při chronické expozici vyvolávat poškození jater, mající charakter zánětu. Totéž mohou způsobovat i jiné hepatotoxické mykotoxiny, jako např. cyklochlorotin či luteoskyrin. Výskyt tohoto onemocnění je u lidí převážně v rozvojových zemích a v chudých vrstvách, častěji se vyskytuje hepatitida hospodářských zvířat.

 

Primární hepatom


Karcinogenita aflatoxinů se projevuje především indukcí nádoru, vycházejícího z hepatocytů, funkčních buněk jaterního parenchymu. Nádory jater patří u nás k deseti nejčastějším usmrcujícím nádorům, u obou pohlaví usmrcují přibližně 3% pacientů se zhoubnými nádory (rutinní statistiky podle lokalizace nádoru). Vedle primárního hepatomu se v této lokalizaci uplatňují i další nádory, nicméně primární hepatom je mezi nimi nejčastější. V roce 1994 (což jsou nejčerstvější publikované údaje - (125)) bylo v jihomoravském kraji diagnostikováno 119 nových případů nádorů v této lokalizaci, z toho v okrese Vyškov 6. Podle jiných statistik (93) se vyskytuje primární hepatom u cca 1% pitvaných zemřelých. Statistiky rovněž ukazují negativní vývojový trend tohoto tumoru. Jeho incidence (počet nových případů za časovou jednotku) stoupá, klesá věk postižených a klesá počet případů s jaterní cirhózou. Naopak, roste zastoupení žen, v roce 1994 je počet mužů a žen s tímto nádorem v rámci kraje prakticky vyrovnaný - 60 : 59.
Karcinogenita aflatoxinu je rozsáhle prozkoumána, a to od biochemických mechanismů účinku přes biologické modely (tkáňové kultury, pokusná zvířata) až po epidemiologické studie na lidských populacích. Navázaný aflatoxin lze nalézt i ve speciálně zpracovaných histologických preparátech jater postižených osob. Takto byl zpracován materiál i pacientů z ČSSR a byl u nich aflatoxin v játrech nalezen.
Primární hepatom má rovněž vztah k nosičství viru infekční hepatitidy B. Prodělání uvedené choroby zvyšuje riziko karcinomu jater cca dvacetinásobně. Tento virus je nyní považován za jeden z prokázaných lidských onkovirů, ovšem k onkogenezi potřebuje přítomnost karcinogenní látky, což je velice často právě aflatoxin. Je prokázán vznik volných radikálů z aflatoxinu, vážících se na DNK. Je rovněž popsána korelace mezi aflatoxiny v potravě a v lidském séru, je též popsán přechod aflatoxinů skrze placentu do plodu a do mateřského mléka. Nejvyšší hodnoty aflatoxinu v lidském biologickém materiálu bývají nalézány v tropických rozvojových zemích (129, 131, 144, 145, 146, 147).

 

Aflatoxiny vyvolaný Reyův syndrom


Reyův syndrom je polyetiologický chorobný stav, který lze vyvolat i některými léky (např. Acylpyrin), jedy, virovou infekcí a snad existuje i dědičná dispozice. Bylo prokázáno, že u řady kojenců do 1 roku života (a zejména do 6 měsíců), krmených umělou výživou, je etiologickým faktorem aflatoxin.
V Československu bylo publikováno kolem 100 ověřených případů (aflatoxiny byly nalezeny buď ve tkáních dítěte nebo alespoň v toxikologicky významném množství ve výživě), odhady celkového počtu zpravidla přesahují 300 (16, 93).
Onemocnění se vyznačuje rychlým přechodem do těžkého bezvědomí po horečnatém onemocnění s nespecifickými příznaky, připomínajícími virózu. V komatu se projeví současné těžké postižení jater a mozku, které je i příčinou smrti.
Mechanismus průniku aflatoxinů do sušeného mléka pro kojeneckou výživu dodnes není jasný. Existoval patrně určitý vztah k výrobě, protože po přestěhování výroby v souvislosti s Černobylem (větší postižení nasávací oblasti mlékárny spadem) výskyt prakticky ustal a první nový případ aflatoxinového Reyova syndromu byl publikován v ČR až r. 1994, tedy několik let po jejím setrvání na místě. Inkriminované mléko neobsahovalo viditelná vlákna mycelia a nebylo senzoricky změněné. Produkující kmen (A. flavus nebo A. parasiticus) z něj masivně vyrůstal. Obsahovalo až několik mg aflatoxinů v balení. Dosud se sušené mléko takových vlastností nepodařilo připravit uměle (74).
Nejasná je také ochrana mléka před produkcí aflatoxinů. Ideální jsou balení na jednu dávku, běžná u světových výrobců. Problematické je i doporučení uchovávat mléko v ledničce (Aspergillus flavus sice roste, ale při teplotě pod 13 oC neprodukuje aflatoxiny). Při tomto postupu dochází ke zvlhnutí mléka a mohou se zde prosadit jiné škodlivé mikroorganismy.
Byly popsány i dva případy vrozeného Reyova syndromu, kdy se dítě s jeho příznaky narodilo a zemřelo do 24 hod poté. V obou případech šlo o matky pracující v živočišné výrobě i ve vysokém stupni těhotenství, u nichž se předpokládá profesionální expozice matky (aflatoxiny v prachu z krmiv) a následná intrauterinní expozice plodu (16a).

 

Kwashiorkor


Kwashiorkor se vyskytuje převážně v rozvojových zemích s výskytem hladomorů. Je původně popsán jako výživová dysbalance, kdy při relativním energetickém dostatku (zajištěném převážně sacharidy) je nedostatek plnohodnotných bílkovin. U postižených je normální nebo jen mírně ztenčená vrstva podkožního tuku, ale současně se vyskytují hladové edémy, vyvolané nedostatkem bílkovin v krvi.
Při výzkumech v Etiopii a dalších zemích byl zjištěn úzký vztah mezi výskytem tohoto onemocnění a příjmem aflatoxinů potravou, zejména u dětí. U nejtěžších, marasmických, forem kwashiorkor byly zjištěny vždy aflatoxiny v potravě i tělních tekutinách (krev, moč) v toxikologicky významném množství. V souvislosti s podobnými výzkumy byly v subsaharských afrických zemích prokázány u části populace aflatoxiny v mateřském mléku, a pupečníkové krvi u novorozenců. (122, 126, 31, 33, 69).

 

Útlum imunity


Blokáda proteosyntézy zastavuje množení rychle proliferujících buněk, kam patří i buňky imunitního systému. Ten je znám z experimentálních aflatoxikóz na zvířatech. U člověka se předpokládá jeho uplatnění v karcinogenesi, tj. aflatoxiny nejsou jen iniciátory, ale také promotory karcinogenese (112).
Zajímavým nálezem je výskyt toxikologicky významných množství aflatoxinů v heroinu, upraveném pro pouliční prodej. Dostává se tam v souvislosti se ředěním původně až 80% preparátu distributory a jeho uchováváním v podmínkách, umožňujících růst plísní a produkci aflatoxinů. Byla vyslovena odměnka, že alespoň část celkové tělesné zchátralosti lze u intravenózních heroinových narkomanů připsat na vrub aflatoxinu (32).
Uvedné údaje jsou mj. dávány do souvislosti s adaptací HIV 1 a HIV 2 na lidskou populaci. Dále se uvažuje o spoluúčasti imunosuprese vyvolané mykotoxiny na etiologii epidemií, vč. pravého moru (u této choroby se navíc předpokládá, že mykotoxiny v obilí mohly být primární příčinou hynutí krys, po nichž nastala invaze jejich nakažených blech na lidskou populaci) (53, 136).
U zvířat známe ještě účinek aflatoxinu, který lze označit jako "celkové neprospívání". Při podávání nízkých dávek, hluboko pod prahem chronické toxicity, lze na velkých počtech zvířat prokázat nižší hmotnostní přírůstky a vyšší nemocnost (např. srovnání dvou vepřínů). Při stovkových počtech zvířat může rozdíl ve hmotnosti exponovaných a neexponovaných činit až hmotnost několika kusů. U lidské populace lze podobný efekt rovněž předpokládat, exaktní epidemiologická studie, která by ho prokázala, je však patrně metodicky nezvládnutelná (67).

 

Hyperestrogenismus


Zearalenon s účinky estrogenů v potravě (zejména obilniny a výrobky z nich) může vyvolat hyperestrogenní syndrom. Je znám především u dobytka, kdy jsou popsány záněty rodidel, zmetání a poruchy plodnosti u samců (42, 47, 75, 96, 112 114, 120). Existuje spekulativní úvaha, že nízký věk puberty dívek v některých rozvojových zemích může souviset s konzumem tohoto mykotoxinu v potravě. V ČSSR bylo zachyceno několik případů hyperestrogenismu u dětí, kde vektorem bylo maso slepic, konzumované rodinami pracovníků drůbežáren v neobvyklém množství (režijní cena). Zearalenon a příbuzné látky byly prokázány jak v drůbeži, tak i v používaném krmivu (74). Rovněž je znám případ hyperestrogenismu u několika výzkumných pracovnic, provádějících izolaci zearalenonu v hygienicky nevyhovujících podmínkách (zde však šlo o středoškolačky a vysokoškolačky, znalé účinků, takže není vyloučeno působení či spolupůsobení autosugesce)(56). Anabolické vlastnosti derivátů zearalenonu, zearalanů, jsou využívány v komerčních výkrmových preparátech (110).

 

 

Spekulativní a nedostatečně prokázané

Jde o choroby, kde je účast mykotoxinů některými autory předpokládána nebo vyvozována na základě nepřímých důkazů, avšak jednoznačný důkaz zde chybí.

 

Kardiomyopatie "kobaltového piva"


Uvedené onemocnění způsobilo v letech 1965 - 1966 v Kanadě sérii případů těžkého onemocnění s četnými úmrtími, projevujícího se jako těžká kardiomyopatie. Byla zjištěna souvislost s pijáctvím piva, u něhož byl obsah Co cca 0.5 mg.l-1 v souvislosti s používáním protipěnivých prostředků. Později bylo propočteno, že k otravě s takovými příznaky by bylo množství kobaltu nepostačující. V té době byl zjištěn mnohdy masivní výskyt mykotoxinů ve sladu a onemocnění bylo dáno do souvislosti s tímto problémem (69).

 

Kešanská kardiomyopatie


Uvedené onemocnění se vyskytuje v čínské provincii Kešan (Keschan) s extrémně nízkým výskytem Se v přírodním pozadí. Vysvětluje se nedostatkem Se v organismu. Vzhledem k tomu, že Se se účastní v těle řady významných detoxikačních pochodů, není vyloučeno, že jde o slabou chronickou intoxikaci některými mykotoxiny (snad trichotheceny), jaká se při normálním přísunu Se neprojeví (69).

 

Pelagra


"Nemoc tří D" (dermatitis, diarrhoe, demence), je vysvětlována především jako nedostatek vitamínu PP. V poslední době se objevily poukazy na to, že všechna tři D mohou vyvolat mykotoxiny ze skupiny trichothecenů (vč. psychického postižení). Pro tuto teorii svědčí i nálezy mykotoxinů v oblastech s výskytem pelagry. Konkrétně jsou za vyvolávající či spoluvyvolávající faktor považovány trichotheceny vč. T-2 toxinu z kukuřice, napadené houbami rodu Fusarium (126, 52, 69).

 

Karcinom jícnu v Transkei


V uvedeném bantustanu se vedle vysoké incidence rakoviny jícnu vyskytuje vysoká konzumace kukuřice s obsahem zearalenonu a diacetoxyscirpenolu. Některá epidemiologická data svědčí pro vzájemnou souvislost, v pracech z přelomu 80. a 90. let jsou v popředí zájmu jako možný etiologický činitel fumonisiny (65).

 

Další nádory


Jako karcinogenní se projevují zejména aflatoxiny, sterigmatocystin, patulin, kyselina penicillová a luteoskyrin. U ochratoxinu A je uvažována příčinná souvislost s nádory močového ústrojí. Asi deset dalších mykotoxinů je z karcinogenity důvodně podezřelých. Jaké konkrétní tumory jsou s to vyvolat u člověka je s uvedenými výjimkami nejasné.

 

Balkánská endemická nefropatie


Při přívodu vyšších dávek ochratoxinu A se objevuje postižení ledvin. Je popsána ochratoxikóza prasat, ve které dominuje postižení ledvin. Velice podobnou chorobou je Balkánská endemická nefropatie, vyskytující se především v určitých lokalitách v Chorvatsku a Bulharsku. V téže lokalitě bývají postiženi lidé i prasata. Vztah k ochratoxinu A se předpokládá, existují však i další nefrotoxické mykotoxiny, své zastánce mají i teorie virové a genetické. Rozsáhlý výzkum, prováděný v Chorvatsku, byl též narušen válkou (48, 82).

 

Onyalai


Zprávy o tomto onemocnění se vyskytují vzácně a spíše jen v souhrnných přehledech. Jedná se o chorobu, poněkud připomínající ATA, vyskytující se v rovníkové Africe. Vazba na období dešťů se zvýšeným rizikem plesnivění potravin napovídá, že plísně a jejich toxiny by mohly být příčinou choroby (69).

 

 

Návrat na úvodní stranu

Návrat na přehled nemocí vyvolaných houbami