Regulace kontrolních bodů imunitní reakce u nádorových buněk pomocí Hsp90 inhibitorů
| Autoři | |
|---|---|
| Rok publikování | 2021 |
| Druh | Konferenční abstrakty |
| Citace | |
| Popis | Molekulární chaperony se podílejí na udržení homeostázy proteinů v buňce a to tím, že regulují vytvoření správné konformace „klientských“ proteinů, z nichž mnohé jsou důležité pro proliferaci a přežití buněk. Klíčovým chaperonem je Hsp90, který spolu s proteiny rodiny Hsp70 je součástí chaperonového systému. Mnoho onkogenních proteinů umožňujících proces maligní transformace buňky vyžaduje stabilizaci molekulárními chaperony. Proto u řady nádorových buněk byla zjištěná zvýšená hladina HSP90, která je požadovaná pro jejich růst a přežití v nepříznivých podmínkách nádorového prostředí. Závislost nádorových buněk na zvýšené aktivitě chaperonu činí z Hsp90 slibný cíl protinádorové terapie a intenzivní výzkum v této oblasti vedl k syntéze řady látek inhibujících jejich funkci. Kontrolní body imunitní reakce jsou považovány za efektivní imunoterapeutické cíle. Značná pozornost je věnovaná především inhibiční dráze PD-1/PD-L1, jejíž blokádou dochází k obnovení účinnosti imunitních mechanizmů a ke zvýšení protinádorové aktivity. I přes určité úspěchy této terapie mnoho pacientů vykazuje minimální odezvu nebo vznik rezistence. V posledních letech se objevují data ukazující, že chaperonový aparát může ovlivňovat imunitní odpověď a to regulací kontrolních imunitních bodů exprimovaných na povrchu nádorových buněk. Z našich předběžných výsledků vyplývá, že HSP90 ovlivňuje expresi PD-L1. Zjistili jsme také, že proteiny IFITM (transmembránové proteiny indukované interferonem) mohou působit obdobně jako PD-L1. Cíle projektu: Cílem projektu je objasnit, jakým způsobem inhibitory Hsp90 modifikují hladinu PD-L1 (i IFITM) a tím citlivost nádorových buněk na imunitní ataku. Transkripční faktory regulující bazální a indukované hladiny PD-L1/IFITM budou identifikovány pomocí CRISPR-Cas9 screeningu a validovány v kombinaci s různými inhibitory Hsp90. Mechanismy aktivace imunitní odpovědi pomocí inhibitorů budou studovány na více úrovních, což nám poskytne celkový pohled na principy umožňující kombinovat více imunoterapeutických přístupů. |