Cílem tohoto projektu je zkoumat účinnost genové terapie pomocí SORLA Minireceptoru na in vitro modelech založených na indukovaných pluripotentních kmenových buňkách, konkrétně 2D neuronech a 3D Cerebrálních organoidech. U genu SORL1 (kódující protein SORLA) byla prokázána příčinná souvislost se vznikem a rozvojem Alzheimerovy nemoci, přičemž některé jeho patogenní mutace přímo zapříčiňují vznik genetické (familiální) formy Alzheimerovy nemoci, jiné jsou významným rizikovým faktorem. SORLA protein funguje jako významný intracelulární přenašeč a jedna z jeho funkcí je přenos a recyklace amyloidního prekurzorového proteinu (APP), který hraje klíčovou úlohu při vzniku Alzheimerovy nemoci. Na buněčné úrovni patogenní varianty proteinu SORLA způsobují narušení endosomálních procesů a akcelerují produkci amyloidu beta. Hlavním předpokladem projektu je, že Minireceptor, obsahující funkční 3Fn doménu proteinu SORLA, může obnovit endosomální funkci v lidských neuronech odvozených od indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSCs) nesoucích kauzální mutaci p.Y1816C v genu SORL1. Projekt se opírá o validované modely AD patologie a zahrnuje komplexní proteomické analýzy endosomálních frakcí jako inovativní přístup ke stanovení účinnosti terapie. Přínosem projektu je nejen potvrzení terapeutického potenciálu Minireceptoru pro specifickou mutaci p.Y1816C, ale také posouzení jeho širší účinnosti na další mutace v 3Fn a dalších doménách proteinu SORLA. Jako součást projektu je plánované sekvenování genu SORL1 u pacientů s Alzheimerovou nemocí s časným nástupem (negativní na mutace v genech APP, PSEN1/2). To poskytne cenné jak epidemiologické údaje o výskytu patogenních variant a umožní odvození nových pacientských iPSC linií pro ověření konceptu personalizované genetické terapie. Tento projekt tak představuje zásadní krok k vývoji cílené genové terapie pro SORL1-asociovanou Alzheimerovu chorobu.

Sustainable Development Goals

Masaryk University is committed to the UN Sustainable Development Goals, which aim to improve the conditions and quality of life on our planet by 2030.