Project information
Clonal expansions in chronic lymphocytic leukemia – (epi)genomic characterization towards better disease understanding

Navrhovaný projekt si klade za cíl studovat příčiny rozvoje klonálních maligních lymfoproliferací. Detailně se zaměříme na chronickou lymfocytární leukémii (CLL) jako modelové onemocnění. CLL je obvykle charakteristická monoklonální expanzí B lymfocytů. Předpokládá se, že při jejím rozvoji hrají klíčovou úlohu antigenní stimuly. V naší předchozí práci jsme však popsali případy víceklonální CLL, kdy u jednoho pacienta došlo ke klonální expanzi více B lymfocytů. Tyto případy lze považovat za mezistupeň mezi premaligním stádiem monoklonální B lymfocytózy, která navzdory svému názvu může být víceklonální, a plně rozvinutou CLL. Na základě podrobné analýzy vlastností B buněčných receptorů koexistujících klonů jsme stanovili hypotézu, že k jejich konečné maligní transformaci dochází na určitých úrovních maturace B lymfocytu. V navrhovaném projektu využijeme technologie single-cell sekvenování transkriptomu a určení aktivity chromatinu, abychom identifikovali molekulární profily maturačních stádií B lymfocytů, na nichž k maligní transformaci došlo. Dále literatura dokládá, že k iniciálním změnám dochází už na úrovni kmenových buněk. Předpokládáme, že v takovém případě by koexistující klony sdílely alespoň několik společných mutací, které by klonům poskytovaly selekční výhodu. Využijeme proto sortování jednotlivých leukemických klonů a následné celoexomové sekvenování, abychom takové mutace identifikovali. Na závěr budeme studovat funkční dopady nalezených mutací.